Por Pere Estupinyà

/ SINC

Muchos trastornos, como el retraso cognitivo o la hiperactividad, se producen por la combinación de factores ambientales y alteraciones genéticas durante el desarrollo del embrión. El abaratamiento de las técnicas de secuenciación de genes y la bioinformática han abierto la posibilidad de localizar los pedazos de ADN responsables de dolencias específicas para diagnosticarlas y tratarlas.

Desde su despacho como jefe de la sección de desarrollo humano de Los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH) en Bethesda, Maryland, el genetista Maximilian Muenke explica a SINC: “El día 17 es uno de los más críticos de todo el embarazo. Es cuando algunas de las células embrionarias empiezan a diferenciarse para generar las primeras estructuras que constituirán el cerebro. Es un proceso regulado por los genes que estamos estudiando y muy sensible a condicionantes externos”.

Max Muenke explica que si ese día, cuando la gestante no sabe todavía que hay un óvulo fecundado dividiéndose dentro de su útero, va a una fiesta y se emborracha, o está estresadísima, o sus niveles vitamínicos son muy bajos, es muy posible que sufra un aborto sin ni siquiera enterarse. Si el desajuste interior no es tan extremo, lo que puede ocurrir es que nazcan niños con problemas, como el retraso cognitivo. El más peculiar es la ciclopía, por la que los fetos se desarrollan con un único ojo en medio del rostro y en rarísimas ocasiones llegan a nacer con vida.

Malformaciones físicas y comportamiento condicionado

El trastorno que estudia Muenke se denomina holoprosencefalia. Es la malformación estructural más común en el desarrollo embrionario del cerebro, y se caracteriza por que los hemisferios cerebrales no se separan lo suficiente. Existen diferentes grados, y que una persona tenga los ojos muy juntos puede ser el indicador de una leve holoprosencefalia.

Muenke explica que la alteración se produce durante la regulación de genes clave, pero que “también hay alteraciones genéticas hereditarias asociadas a esta enfermedad, y esto es lo que estamos investigando. En concreto hemos descubierto una mutación en el gen ZIC2 que está involucrada en anomalías durante el desarrollo de la cara y los lóbulos frontales del cerebro”.

La hipótesis de Max Muenke es que estos condicionantes genéticos en el desarrollo embrionario no solo se relacionan con malformaciones físicas o retraso mental, sino que pueden estar detrás de otras muchas enfermedades psiquiátricas como, por ejemplo, el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD). En su laboratorio del Instituto Nacional de Genómica Humana del NIH, Muenke ha localizado una variante del gen latrophilin-3 que predispone a padecer ADHD.

Muenke matiza que “es obvio que el entorno puede influir en que un niño desarrolle ADHD y tenga estos comportamientos tan característicos, pero sabemos que el grado de heredabilidad es del 80% y eso implica que sin duda hay factores genéticos implicados”. El objetivo final de este tipo de investigaciones es claro: sin duda enfermedades complejas como la ADHD tienen muchas causas y se producen por la combinación de factores ambientales y alteraciones genéticas. Pero “si sabemos que en un caso concreto está condicionada por la mutación del gen LPHN3, podemos elegir tratamientos específicos”, concluye Max Muenke a SINC.

¿Cómo se encuentran genes?

Más allá de las investigaciones de Muenke, la manera de buscar fragmentos de ADN asociados a patologías específicas ha experimentado una revolución en los últimos años. El abaratamiento de las técnicas de secuenciación genética ha abierto posibilidades antes impensables.

De todas formas, el proceso no empieza muy diferente de lo que se hacía tiempo atrás. Lo primero es siempre averiguar si un rasgo determinado tiene fuerte influencia genética hereditaria o no. Hay algunos, como la altura o color de los ojos, que son obvios. Pero muchos otros –como el ADHD, el colesterol alto o la predisposición al alcoholismo– son más dudosos. En estos casos, los estudios con gemelos idénticos y no idénticos que han vivido juntos y separados continúan siendo la primera herramienta para ver qué grado de heredabilidad está asociado a la característica que queremos estudiar.

Si la muestra cuenta con suficiente cantidad de gemelos, ver en qué grado comparten el mismo rasgo los monozigóticos y los dizigóticos permitirá saber si el rasgo tiene mayor o menor base genética.

Si aparece una predisposición genética alta, lo segundo que hay que averiguar es qué genes específicos son los responsables. Y aquí es donde la tecnología ha revolucionado en campo con unos nuevos estudios llamados Genome Wide Association Studies (GWAS). De manera simplificada, se trata de elegir un número significativo de personas con el rasgo a estudiar (por ejemplo, calvicie a los 35 años) y otro grupo sin el rasgo (pelo frondoso a la misma edad).

Entonces se secuencian todos los fragmentos de ADN que codifican para proteínas y existe cierta variación entre poblaciones. Se conocen gracias a una base de datos llamada HapMap, donde los investigadores van ido incorporando toda la extensísima información sobre polimorfismos genéticos hallados en los últimos años gracias al desarrollo de potentes chips de ADN y nuevas técnicas de secuenciación. Cuando tras secuenciar el genoma humano en el año 2000 dijeron “ahora toca leerlo y darle sentido”, se referían justo a localizar estas pequeñas diferencias que nos distinguen a unos de los otros.

Con todos estos miles y miles de fragmentos genéticos secuenciados de todos los individuos, el siguiente paso del proceso es comparar ambos grupos utilizando técnicas de bioinformática. Así se descubre qué variaciones genéticas son más frecuentes en el grupo con calvicie que en el de cabello abundante. Esas regiones serán posiblemente las responsables del carácter hereditario del rasgo investigado.

Evidentemente, luego hay que confirmarlo y establecer el peso de cada variación genética. Para ello se utilizan cultivos celulares, modelos animales a los que se inducen mutaciones específicas, y finalmente en pacientes. Parece fácil, pero las primeras fases son un trabajo de fuerza bruta que sin el desarrollo biotecnológico reciente hubiera sido imposible.

De nuevo, los objetivos finales son entender mejor el origen y desarrollo de ciertas enfermedades, tener la capacidad de diagnosticarlas de manera prematura, y elegir tratamientos individualizados a la mutación concreta que está causando la enfermedad. Quizás, algún día, incluso corregirla mediante terapia génica. Mientras, si una mujer sospecha que puede estar embarazada, será mejor que se controle con el alcohol porque no todo se basa en la secuencia genética, sino también en los procesos metabólicos que pueden hacer que se expresen correctamente o no

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