José Pichel Andrés/DICYT Científicos del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca han identificado a la proteína R-Ras2, también denominada TC21, como diana terapéutica contra el cáncer de mama, es decir, una molécula sobre la que en teoría pueden actuar los fármacos para combatir la enfermedad. Tras cinco años de trabajo, los investigadores de este centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca han comprobado que al eliminar esta proteína en ratones de experimentación se frena el crecimiento de los tumores primarios y se evita la metástasis en los pulmones. Este trabajo aparece publicado hoy en la prestigiosa revista científicaNature Communications.

“Queríamos saber si inhibir esta proteína ejercía algún efecto sobre el crecimiento tumoral y las metástasis”, explica a DiCYT Xosé Bustelo, profesor de investigación del CSIC que trabaja en el CIC. Además, los científicos tenían un segundo objetivo no menos importante: comprobar si inhibir TC21 tenía algún efecto colateral negativo que pudiera descartar tratamientos que ataquen esta molécula.

Las respuestas a las dos cuestiones suponen un potencial avance contra el cáncer de mama. Por una parte, “si eliminamos la proteína, los animales son sanos, no sufren alteraciones graves que nos hagan descartar terapias”, comenta el científico. Por otra, el papel de TC21 es muy relevante para el desarrollo de la enfermedad. Suprimir esta molécula evita el crecimiento de los dos subtipos de cáncer de mama más frecuentes, los denominados Her2 positivos (porque tienen una alta expresión del biomarcador Her2) y los triple negativos (que no expresan ni Her2 ni los receptores para estrógenos y progesterona). Además, “curiosamente, la eliminación de esta proteína no impide que las células salgan del tumor y vayan a los tejidos periféricos, pero una vez que llegan a ellos no pueden sobrevivir”, comenta Bustelo, lo cual explica que no se registren metástasis en el pulmón.

Evitar mecanismos compensatorios

El estudio también ha permitido superar un importante contratiempo que sucede con frecuencia en este tipo de investigaciones. “Cuando aplicas terapias, juega en contra el proceso evolutivo, porque los tumores tienen múltiples mutaciones y, si matas las células que tienen una determinada diana, pero puedes favorecer el crecimiento de otras que tengan otras alteraciones que la compensen”, advierte el experto. En este caso, a pesar de que en los modelos animales que no tenían la proteína no se desarrollaba el tumor en un primer momento, sí lo hacía al cabo de un tiempo debido a que se ponían en marcha mecanismos compensatorios que suplían la función de la proteína ausente. “Pudimos caracterizar estos mecanismos y podemos prevenirlos”, indica Bustelo.

El trabajo de investigación, en el que también participa el laboratorio de Mercedes Dosil, del CIC, ha sidofinanciado por la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer desde 2009 y está previsto que finalice en septiembre de 2014. La idea era estudiar el papel de esta proteína a nivel fisiológico y su potencial como diana terapéutica en distintos tipos de cáncer. En artículo que aparece hoy en Nature Communications se centra en el cáncer de mama pero los científicos también tienen datos positivos en tumores linfoides y hematopoyéticos que aún no han sido publicados.

La siguiente fase de la investigación es el desarrollo de fármacos que puedan inhibir TC21 y en esta parte de la investigación tiene un especial protagonismo el grupo de Balbino Alarcón, científico del Centro de Biología Molecular ‘Severo Ochoa’ de Madrid. Los científicos tienen identificadas una serie de moléculas activas pero su efecto tiene que ser comprobado en células, animales y pacientes y actualmente su desarrollo está en manos de una empresa española. “El desarrollo de inhibidores lleva tiempo y puede que finalmente acabe en nada si no tiene los efectos deseados tiene otros adversos”, señala Bustelo.

La proteína en otros tumores

Por otra parte, los científicos están analizando el papel de la proteína en otros tumores. El caso más avanzado es el de los linfoides y hematopoyéticos, pero también trabajan en el cáncer de ovarios. Sin embargo, cada tipo de tumor tiene señales y respuestas biológicas diferentes. “Suponemos que parte del problema será común a lo que hemos visto en el cáncer de mama, pero no podemos excluir que haya procesos diferentes”.

En la actualidad, el 85% de las mujeres a las que se les diagnostica un cáncer de mama se cura, pero “tenemos pendiente el problema de algunos tumores que son resistentes a la mayor parte de las terapias”, comenta el investigador del CIC. Las metástasis también son difíciles de tratar, así que el objetivo de este avance es conseguir tratamientos complementarios, en combinación con las terapias actuales, que puedan ayudar a combatir los tumores de mama que aún causan muchas muertes.

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  Tamaño del tumor en ratones con TC21 y sin TC21. Imagen: CIC.