Experimentos en ratones y muestras derivadas de pacientes sugieren que para combatir la psoriasis es posible actuar con fármacos comerciales sin apenas efectos secundarios. Los trabajos se recogen en las prestigiosas revistas Immunity y Science Translational Medicine.

Hace casi diez años, el grupo liderado por Erwin Wagner, actualmente en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), generó de forma inesperada, a raíz de un trabajo de investigación básica, un ratón modificado genéticamente con síntomas muy similares a los de la psoriasis.

Tras publicar el hallazgo en Nature, los investigadores decidieron utilizar ese modelo de ratón para estudiar mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo de esta enfermedad, y buscar terapias innovadoras y eficientes.

Ahora, el mismo grupo ha descubierto dos posibles vías de tratamiento nuevas, basadas en compuestos farmacológicos que ya existen y que, en ratones, no parecen tener efectos secundarios.

Dichas nuevas estrategias son resultado de estudios en profundidad sobre la biología de la enfermedad, que han desvelado algunos de sus agentes causales. Así, las vías de tratamiento estudiadas actúan sobre estos agentes.

En uno de los trabajos, publicado en diciembre en la revista Immunity, se demuestra que bloqueando una proteína llamada S100A9 los síntomas de la enfermedad desaparecen. En la otra publicación, que publica esta semana Science Translational Medicine, muestran que esto también sucede si se actúa sobre un ARN no codificante, el micro ARN miR-21.

Como escriben en el primer estudio Helia B. Schonthaler y sus colegas, “durante la última década las terapias biológicas han demostrado ser efectivas contra las enfermedades inflamatorias. Sin embargo, estos tratamientos generan preocupación sobre los efectos secundarios a largo plazo que implican un posible aumento del riesgo de infección y cáncer”.

Por tanto, añaden los autores, “el desarrollo de fármacos eficaces sin estos efectos secundarios y aplicables localmente sería beneficioso para los pacientes de psoriasis”. En concreto, las estrategias inhibidoras de S100A9 “tienen un gran potencial de convertirse en nuevos tratamientos efectivos contra la psoriasis”.

Por otra parte, en el último artículo, con Juan Guinea-Viniegra como primer firmante, se afirma que “bloquear miR-21 podría ofrecer ventajas sobre los actuales tratamientos ya que la eficacia obtenida es la misma, pero los efectos secundarios estén probablemente reducidos” y se resalta que los ratones y muestras de pacientes trasplantadas a ratones en que se ha ensayado esta estrategia “muestran una mejoría terapéuticamente relevante”.

Schonthaler y Guinea-Viniegra pertenecen al grupo de Wagner, director del programa de Biología Celular del Cáncer Fundación BBVA–CNIO. Ambos investigadores participan en los dos trabajos.

Identificar las mutaciones importantes

Para los autores, que las dos investigaciones apunten a dianas del todo distintas revela lo complejo y heterogéneo de la psoriasis, una enfermedad en la que intervienen multitud de factores (epi)genéticos y ambientales –y para la que hasta hace poco no existían modelos animales–.

Uno de los éxitos de estos trabajos es que consiguen identificar algunas de las alteraciones clave, y además dan pistas sobre su relación con otras ya encontradas. Por ejemplo, en el modelo animal presentado en 2005 por este grupo, los síntomas de la psoriasis aparecen cuando en la epidermis del ratón se eliminan dos genes; son solo dos, pero regulan la expresión de muchos otros genes.

Ahora Guinea-Viniegra y Schonthaler afirman no solo que “debe haber” una relación entre las dos estrategias que ellos han ensayado, sino también con los genes alterados en el modelo de 2005.

“Se han descrito cientos de genes aumentados o disminuidos en psoriasis, pero solo de pocos de ellos –decenas– se sabe que pueden ser la causa de la enfermedad”, explican. “Nosotros hemos descrito dos nuevos genes/proteínas que se sabía que están aumentados en psoriasis, y ahora demostramos que tienen un papel causal en la enfermedad”.

En ambos trabajos se han empleado sofisticadas técnicas de biología molecular, y muestras humanas. En la investigación liderada por Schonthaler, el primer paso fue comparar piel de lesiones de psoriasis con piel sana.

Para ello, trabajando en colaboración con el grupo de Esteban Daudén, en el Hospital La Princesa, en Madrid, obtuvieron muestras de 19 pacientes del tipo de psoriasis más común, y analizaron las proteínas presentes en su piel.

Identificaron 1.217 proteínas, de las que 214 estaban en cantidades significativamente distintas en piel sana y en las lesiones. En concreto, el complejo de proteínas S100A8-S100A9 era mucho más abundante en la psoriasis.

Ya con esa pista, los investigadores estudiaron la importancia de S100A8-S100A9 generando un ratón al que le faltara esa proteína. Y el resultado fue que los síntomas de la psoriasis desaparecieron. Los investigadores analizaron también las proteínas sobre las que actúa S100A8-S100A9, y así han desvelado también otras posibles dianas.

Pero la segunda buena noticia de este trabajo es que demuestra que un fármaco que ya está en el mercado –se usa contra el cáncer de próstata y para evitar el rechazo en trasplantes– bloquea S100A9 y debería ser eficaz contra la psoriasis. “Eso no significa que se vaya a aprobar ya su uso en psoriasis, pero facilita mucho el proceso porque es un fármaco conocido, ya se sabe que es seguro”, señala Schonthaler.

Ratones con piel humana

El trabajo liderado por Guinea-Viniegra explora otro nivel de codificación de la información almacenada en el ADN: los microRNAs. Descubiertos hace apenas dos décadas, y sin que se conozca aún en detalle su función ni su papel en enfermedades, los microRNAs son fragmentos pequeños de ácido nucleico que no se traducen a proteínas, pero aún así regulan la expresión de otros genes.

En el caso de la psoriasis, ya se sabía que el microRNA miR-21 era mucho más abundante de lo habitual. Así, para investigar su papel los investigadores inhibieron miR-21 en su ratón modelo, y observaron como los síntomas desaparecían en poco tiempo y sin efectos secundarios aparentes.

Lo siguiente fue trabajar con muestras humanas. Los autores del trabajo injertaron muestras de piel de una decena de pacientes en ratones vivos –una estrategia de xenotransplante que estudia la reacción de un tejido humano in vivo sin poner en peligro a la persona–, y trataron localmente las lesiones con un compuesto que bloquea miR-21.

“Los resultados han sido muy positivos y son esperanzadores, ya que esto supondría una forma totalmente innovadora de tratar la psoriasis”, concluye Guinea-Viniegra.