El Parlamento Europeo ultima una normativa que obligará a hacer públicos los datos relevantes de los ensayos clínicos de medicamentos. Todas las partes, empresas farmacéuticas incluidas, han mostrado su buena disposición; y ya existen bases de datos web All Trials para promover la difusión abierta de resultados. Pero los más críticos advierten de las posibles sombras en el camino de la información.

Antes de llegar a sus manos por vía farmacéutica, cada medicamento ha pasado por una cantidad enorme de estudios preclínicos y ensayos clínicos de varias fases, un cuidadoso proceso de varios años, que garantiza con el menor margen de error posible la seguridad y efectividad del fármaco. Pero, en esta singular carrera, también hay principios activos que jamás se licencian como medicamentos.

Toda esa información –aparentemente descartable pero muy valiosa para los investigadores– durante años permanecía en poder de quien hubiera hecho los ensayos. Sin embargo, en los últimos meses ha emergido en Europa un gran tsunami por la transparencia impulsado, incluso, por aquellos que hace años eran partidarios de la información exclusiva.

El Parlamento Europeo tiene entre sus manos el borrador de un nuevo Reglamento de Ensayos Clínicos. La iniciativa, ahora en fase de consultas, persigue que, tras su aprobación, la información relevante de cualquier ensayo clínico que se realice en Europa deba enviarse a una base de datos europea unos meses después de ser finalizados.

Por información relevante los científicos entienden lo que se conoce como clinical study report, un informe que contiene el protocolo; las modificaciones y fechas del ensayo clínico; un plan de análisis estadístico; datos de eficacia y seguridad de todos los resultados y una lista de pacientes anonimizada para cumplir con las leyes de privacidad.

A priori, podría pensarse que las más damnificadas por esta nueva reglamentación fuesen las grandes compañías farmacéuticas, que invierten su dinero en investigación e innovación para después poder vender sus fármacos en exclusiva durante los años que dure la patente. 

Legítimos secretos comerciales

Tanto la Agencia Europea de Medicamentos como la Federación Europea de Industrias Farmacéuticas (EMA y EFPIA, por sus siglas en inglés) llevan, al menos desde 2009, trabajando en propuestas para la futura normativa. El director de la EFPIA, Richard Bergström, expresó sus reticencias hacia la decisión de la EMA de publicar “legítimos secretos comerciales”, así como datos de los estudios preclínicos. “Es importante que la comunidad internacional coincida en que la noción de ‘datos confidenciales’ se está reduciendo notablemente”, dijo Bergström en un comunicado.

Sin embargo, la industria farmacéutica europea ha apoyado desde el principio la directiva que apuesta por la transparencia.

Para Gerard Urrutia, subdirector del Centro Cochrane Iberoamericano, las causas de este cambio de paradigma se deben a que “ha habido una mayor toma de conciencia de que la investigación con ensayos clínicos, aun cuando se trate de ensayos regulatorios –los que hace la industria farmacéutica para poder comercializar sus productos– no son asuntos solamente de la industria, sino que se hacen con pacientes y en hospitales, en su mayoría, públicos. El acceso a la información tiene que ser compartido, como mínimo, a partes iguales entre todos los actores”.

Entre los miembros de la industria Big Pharma que han abrazado la transparencia destaca el gigante británico GlaxoSmithKline, la segunda mayor farmacéutica del mundo después de Pfizer. En octubre del año pasado, el CEO de la compañía, Andrew Witty, anunció que harían públicos en su web todos los detalles de sus ensayos clínicos para escrutinio de la comunidad científica.

Además, anunció nuevas partidas económicas para respaldar iniciativas como Open Lab, fundación establecida por la farmacéutica en Tres Cantos y dedicada a investigar medicamentos para enfermedades de países en vías de desarrollo.

“No pasa un día en el que yo y el resto de la compañía no agradezcamos lo que los pacientes se ofrecen a hacer en un ensayo clínico. Se ofrecen voluntariamente para pasar por un proceso de experimentación. Es un regalo extraordinario por parte de estos hombres y mujeres. En realidad, a nivel humano, deberíamos estar buscando formas de hacer ese compromiso tan útil como sea posible para la sociedad”, declaró Witty en su comunicado.

El año pasado, en una columna en Forbes, John LaMattina, expresidente de Pfizer, comentó sobre la decisión de GSK que “este nivel de transparencia no tiene precedentes y habría sido impensable unos años atrás. Es difícil creer que el resto de las compañías no sigan sus pasos”.

Escándalo fatal

Pero el anuncio se prestaba a la suspicacia, ya que solo tres meses antes GlaxoSmithKline había sido condenada en Estados Unidos a pagar 3.000 millones de dólares por, entre otras causas, sobornar a médicos para que dieran usos no aprobados a dos antidepresivos de GSK, y por no entregar a la FDA datos sobre la seguridad de Avandia, un fármaco para la diabetes. La sentencia certificó “el mayor fraude farmacéutico de la historia de Estados Unidos”. Witty salió entonces al paso y dijo “hemos aprendido de nuestros errores”.

Aunque este escándalo sirvió para poner el tema en el candelero, lo cierto es que la lucha por la transparencia de los ensayos clínicos viene de atrás. En noviembre de 2009, la Federación Internacional de Fabricantes y Asociaciones Farmacéuticas (IFPMA, por sus siglas en inglés) logró una posición conjunta de la industria farmacéutica europea, norteamericana y japonesa sobre la publicación de información sobre ensayos clínicos en bases de datos como clinicaltrials.gov, iniciativa lanzada por la Biblioteca Nacional de Medicina de EE UU. Más recientemente, han aparecido otras páginas inspiradas en esta, como la europea All Trials. 

Según comenta a SINC Ramón Hernández, director médico de la farmacéutica Merck en España, “entendemos la investigación como una de nuestras señas de identidad y la base sobre la que se sustenta nuestro negocio. Esto supone que toda la actividad de los ensayos clínicos en los que estamos presentes sea pública, independientemente de que hayan sido puestos en marcha por la compañía o a través de colaboradores”.

Hernández añade que entre las prácticas habituales de su empresa está el seguimiento de los ensayos para dar a conocer el estado de la investigación. “En definitiva, velamos por la total transparencia de los ensayos clínicos en los que hay fármacos de Merck involucrados”, dice.

La importancia de publicar resultados negativos

Este director médico cita el ejemplo del cetuximab, un fármaco contra el cáncer colorrectal metastático y de cabeza y cuello que en Merck intentaron aplicar también al tratamiento de un tipo de cáncer de pulmón. Los resultados del estudio no fueron positivos, pese a lo cual, dice Hernández, “no solo se presentaron en congresos internacionales sino que se han publicado en revistas de alto impacto científico como Lancet Oncology”.

Las revistas médicas han tenido buena parte de responsabilidad en este avance por la transparencia. Como apunta a SINC Erik Cobo, profesor de Estadística e Investigación Operativa en la Universidad Politécnica de Barcelona, “lo de mostrar solo los estudios positivos se solucionó cuando, en 2005, las revistas importantes dijeron que solo publicarían aquellos estudios registrados previamente en sitios como clinicaltrials.gov”.

Del mismo modo, a Cobo no le sorprende que gran parte de la industria acceda a publicar sus ensayos clínicos. “Las compañías farmacéuticas están acostumbradas a que se lo pida la FDA”, que obliga a registrar un ensayo clínico –salvo en su fase 1– a los 21 días de la entrada del primer paciente y, una vez aprobado el fármaco, enviar los resultados antes de que pase un año de la salida del último paciente. “Costará más que entren en este proceso los investigadores que no trabajen para laboratorios farmacéuticos. En el fondo, en este asunto me fío menos de los menos ‘profesionales”, dice Cobo.

Los pasos que se están dando hacia la transparencia en este aspecto son muy importantes, pero tan bienintencionado esfuerzo sigue teniendo, para algunos, demasiadas lagunas. La nueva directiva europea sobre ensayos clínicos “tiene mucho sentido común, pero existen aún deficiencias en cuanto a garantizar el acceso a la información y la protección de los pacientes”, resume el investigador danés Peter Gøtzsche en el British Medical Journal.

Algunos críticos han señalado que la muy legítima responsabilidad de proteger los datos del paciente puede servir a las compañías para no entregar partes importantes de los ensayos clínicos. Para Erik Cobo, lo esencial es asegurarse de que “se dan los datos originales, o al menos aquellos en los que descansa el registro. Supongo que deberían añadir también el informe y los análisis enviados al registro”.

“Tuve oportunidad de mirar el borrador de la nueva directiva”, comenta Urrutia desde Barcelona. “Introduce mejoras sustanciales. Por una parte, una mayor transparencia. Por otra, flexibiliza los requerimientos, lo que va a favorecer la investigación no comercial. La ley anterior no distinguía, y esto provocó daños importantes a este tipo de investigación. En cuanto a la transparencia, establece que la información va a estar libremente accesible y qué documentos deberán estar disponibles”.

Pero, para este investigador, la nueva normativa es ambigua a la hora de exigir los resultados de un ensayo clínico. “No habla de resultados completos sino de un summary of results (resumen de resultados), y no se define exactamente qué comprende ese resumen. Tampoco exige un documento que me parece fundamental, el plan de análisis estadístico, que indica qué se quería analizar. Es decir, sigue habiendo un riesgo de reporte selectivo de resultados”, apunta.

Y existe, aún, una última fuente de conflicto, precisamente donde se recogen todos estos ejemplos de transparencia y buena praxis. La citada clinicaltrials.gov, donde se registran todos los ensayos clínicos realizados en Estados Unidos, fue sometida a escrutinio en un estudio científico publicado en 2010 por la revista Annals of Internal Medicine.

Entre las limitaciones que encontraron los investigadores –en su mayoría miembros del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y la Escuela Médica de Harvard– estaba la imposibilidad de confirmar si un ensayo había sido publicado. Además, declaraban que “la información adicional sobre protocolos de estudio y resultados completos del ensayo no estaba disponible para poder explorar factores” como la fuente de financiación de los estudios.

¿Toda la información sobre la mesa?

El estudio extrajo dos conclusiones. De los ensayos clínicos registrados en esta web, los financiados por la industria farmacéutica tenían menos probabilidades de ser publicados en una revista científica a los dos años, y mayor probabilidad de describir resultados positivos.

Para críticos como el médico y escritor británico Ben Goldacre, que analizó esta situación en su libro Bad Pharma, estos resultados sugieren que, pese a todo, las compañías farmacéuticas podrían no estar poniendo toda la información sobre la mesa.

Tampoco las revistas médicas, ya que, según una investigación publicada en JAMA casi cinco años después de la fastuosa declaración de ceñirse a publicar solo ensayos registrados en clinicaltrials.gov, de los 323 estudios analizados, en casi la mitad faltaba información. Y lo más impactante: uno de cada cuatro estudios publicados en estas revistas ni siquiera había sido registrado.

Según Urrutia, “EE UU hizo una ley parecida” a la que ahora se está votando en Bruselas “y la proporción de ensayos clínicos que se registran en el tiempo establecido tras la finalización del estudio está en el 20 %, un porcentaje pequeño”.

Para el subdirector del Centro Cochrane Iberoamericano, iniciativas como All Trials “sirven, porque crean estado de opinión, pero harían falta no solo los resultados completos, sino las bases de datos de pacientes para permitir reanálisis por parte de entidades independientes. Se necesitan mecanismos de auditoría y sancionadores para lograr resultados. Ahora mismo no hay argumentos para que alguien publique un ensayo clínico incluso cuando los resultados son negativos y no conviene publicarlo”.

Con la nueva regulación, Europa daría un salto muy importante hacia la transparencia en ensayos clínicos. Y a primera vista, todo parece ir en esa dirección por parte de políticos, industria y academia.

FOTO: Europa ultima un nuevo reglamento de ensayos clínicos. / Jean Scheijen

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