Un tumor se origina porque una célula del cuerpo sufre mutaciones en uno o varios genes. Estas mutaciones incapacitan los mecanismos de control de crecimiento de la célula y permiten que se divida sin freno. Este crecimiento aberrante e incontrolado es lo que se denomina “cáncer”. La investigación biológica del cáncer descansa en gran medida en la identificación de los genes que sufren mutaciones en los tumores.

En el trabajo publicado hace unos días por la revista “Journal of Investigative Dermatology” y dirigido por los Drs. Manuel Navarro y Angel Ramírez, la Unidad de Oncología Molecular del CIEMAT aporta una aproximación diferente a este problema consistente en la inducción de manera controlada del desarrollo de tumores y la posterior identificación de todos los genes mutados en esos tumores; para ello se han combinado dos nuevas tecnologías: la secuenciación masiva y la utilización de transposones,  elementos genéticos móviles con capacidad mutagénica.

Un tumor determinado no tiene en general una única mutación, suele tener varias que afectan a genes diversos, relacionados con funciones que se ven alteradas en el tumor: así, se suelen encontrar mutados genes implicados en la división celular, en la capacidad de invadir tejidos adyacentes (metastatizar), en la muerte celular programada (mecanismo de seguridad que poseemos, que hace que en condiciones normales una célula se “suicide” si empieza a comportarse de manera aberrante), etc.

No se sabe aún cuantas mutaciones en diferentes genes hacen falta para que se desarrolle un tumor. Los estudios más recientes hablan de números entre 11 y más de 100, según el caso. Además, cada tipo de tumor tiene mutaciones en una colección distinta de genes, y tumores de un mismo tipo pueden tener mutados genes diferentes, lo que afecta a su malignidad y respuesta farmacológica. Para complicar aún más la cosa, son frecuentes las mutaciones “pasajeras”, que no son importantes para el desarrollo del tumor pero que aparecen como consecuencia del anormal “control de calidad” de la célula tumoral.

Muchos años de esfuerzo investigador en todo el mundo han permitido la identificación de decenas de genes cuya mutación produce cáncer. La caracterización de estos genes ocupa gran parte del tiempo de multitud de grupos de investigación aunque en general, debido a las limitaciones que impone la tecnología actual, estos genes se estudian como entidades aisladas y no en conjunto.

De ahí precisamente la relevancia del trabajo realizado por la Unidad de Oncología Molecular del CIEMAT: la inducción controlada del desarrollo de tumores y la posterior identificación de todos los genes mutados en esos tumores, utilizando las dos tecnologías ya mencionadas: la secuenciación masiva y la utilización de transposones.

En colaboración con la Universidad de Iowa, se ha desarrollado un modelo de ratón en el cual se ha introducido un transposón modificado de manera que se mueva dentro del genoma de las células de la piel.  Este transposón, que se mueve al azar, tiene la capacidad de causar mutaciones allá donde caiga en el genoma. Después de un cierto tiempo, el transposón habrá causado un cierto número de mutaciones, y las células que hayan encontrado la “combinación” correcta de mutaciones desarrollarán un tumor.

A continuación, se utiliza la tecnología de secuenciación masiva para identificar los genes que han sido mutados por el transposón. Para ello, en el transposón se había insertado previamente una pequeña secuencia “rastreadora”. Así se secuenciaron más de 70 tumores y, tras el correspondiente análisis bioinformático, se identificaron en total 126 genes que son potencialmente responsables de la formación de tumores en caso de ser mutados. Varios de estos genes son de sobra conocidos para los investigadores del cáncer, pero otros son totalmente nuevos e inesperados.

Como los genes que están mutados en los tumores de ratones no tiene necesariamente que ser los mismos que en los seres humanos, a continuación se validaron los resultados utilizando biopsias de tumores humanos procedentes de cirugía, y se comprobó que algunos de estos genes también estaban mutados en los tumores de piel humanos.

La importancia de este estudio radica en que abre nuevas vías para entender cómo se desarrollan los tumores de piel en el ser humano.