Cristina G. Pedraz/DICYT La Unidad de Inmunidad Innata e Inflamación del IBGM (Instituto de Biología y Genética Molecular) de Valladolid trabaja desde hace cerca de ocho años en una línea de investigación centrada en el potencial del ácido oleanólico, un ácido triterpénico presente en la cutícula y las hojas del olivo, como principio activo frente a los signos y síntomas de enfermedades con un importante componente inflamatorio, como la esclerosis múltiple (EM).

Dirigido por la investigadora María Luis Nieto, este laboratorio ha publicado hace tan solo unas semanas un importante artículo en la revista científica ‘British Journal of Pharmacology’ en el que expone los resultados de un estudio en ratones a los que se inducía la enfermedad. Como explica la investigadora, esta línea de trabajo surge partir de una colaboración con la doctora Ruiz-Gutierrez del Instituo de la Grasa y de la estancia en el IBGM de una profesora brasileña, Juliana Carvalho-Tavares, a través de una beca de la Agencia Española de Cooperación Internacional (Aecid). “Esta profesora trabajaba en un modelo experimental de esclerosis múltiple y, aprovechando su estancia en el laboratorio, quisimos comprobar si éramos capaces de modular la enfermedad con los compuestos naturales con los que trabajábamos”, precisa.

La esclerosis múltiple es una patología degenerativa del sistema nervioso central (SNC). En ella, se produce un daño a la cubierta protectora que rodea a las neuronas, la mielina, a través de un proceso inflamatorio. Esto produce en el paciente una disminución e incluso la detención de los impulsos nerviosos, lo que puede traer como consecuencia una movilidad reducida e incluso la invalidez en los casos más severos. La comunidad científica considera que la enfermedad tiene un origen autoinmune, es decir, que está causada por el sistema inmunitario que ataca erróneamente a las células y tejidos del propio organismo.

En el trabajo llevado a cabo en el IBGM, se ha utilizado el mejor modelo animal disponible para estudiar la EM, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), una enfermedad desmielinizante inflamatoria del SNC en roedores que comparte con la EM humana características clínicas, patogénicas e histopatológicas. El fin último, detalla María Luisa Nieto, es la búsqueda de nuevos tratamientos frente a la enfermedad.
“Hemos utilizado el tratamiento con ácido oleanólico al mismo tiempo que se inducía la enfermedad a los animales y también hemos probado a iniciarlo de manera preventiva, antes de producirse”, señala la responsable del trabajo, quien añade que incluso se ha estudiado el potencial tratamiento “una vez que la enfermedad ya había aparecido, para analizar las distintas situaciones que se pueden producir en la práctica clínica”.

Evolución más lenta

Los investigadores han comprobado que, pese a no bloquear el desarrollo de la enfermedad, la evolución se produce de una forma más lenta. “El desarrollo de la enfermedad es sensiblemente más lento en los animales cuando se les administra el fármaco y, además, conseguimos reducir significativamente e incluso eliminar en algunos casos todos los procesos inflamatorios que van asociados a la enfermedad, lo que repercute en la mejoría de los ratones desde el punto de vista patológico”, señala la investigadora.

Así, el estudio pone de manifiesto el potencial del ácido oleanólico como agente capaz de atenuar de forma notable los signos clínicos (control muscular, peso, supervivencia) e inmuno-inflamatorios (alteraciones en la permeabilidad vascular, infiltración de leucocitos, presencia de citoquinas) de la encefalomielitis autoinmune experimental. El grupo de investigadores ha patentado esta nueva aplicación farmacológica y en la actualidad está profundizando a nivel celular y molecular en cómo estos compuestos afectan al beneficio que se produce en la patología. Asimismo, y a la espera de que la industria farmacéutica se interese por esta importante novedad, esperan contactar con neurólogos para poder llevar el estudio a la práctica clínica.

Moléculas terapéuticas

La línea general del laboratorio dirigido por María Luisa Nieto es el estudio de los mecanismos moleculares implicados en patologías que incluyen procesos inflamatorios. Este trabajo se inició con la elaboración de la tesis doctoral de la investigadora y prosiguió, ya en el IBGM, con el estudio de aspectos relacionados con la reacción inflamatoria. La línea ha derivado al estudio de la inflamación en el contexto de distintas patologías, como las tumorales, que se analizaron primero. En la actualidad, el grupo ha incorporado a su labor la búsqueda de posibles moléculas terapéuticas como el ácido triterpénico, que se encuentra de forma natural en numerosas plantas. De este modo, investigan cómo actúan estos compuestos a nivel celular y molecular en los procesos inflamatorios que se están caracterizando.

FOTO: Investigadores del laboratorio de Enfermedades Inflamatorias y Degenerativas del IBGM.

Buenos resultados en un modelo experimental de miocarditis

A raíz de los buenos resultados obtenidos con el tratamiento a partir de ácido olenólico para mitigar los efectos de la esclerosis múltiple en el modelo experimental con ratones, el grupo de investigación del IBGM pensó en realizar otro estudio para comprobar si realmente estos compuestos estaban bien dirigidos hacia la patología neuroinflamatoria o si también esta terapia podría ser beneficiosa en otras patologías que afectaran a otros órganos. A través de la buena relación del grupo con el Instituto de Ciencias del Corazón (Icicor) del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, dirigido por el doctor Alberto San Román, se planteó la posibilidad de trasladar la investigación a patologías de miocardio, en concreto a la miocarditis, una enfermedad “en la que hay un importante componente inflamatorio”. El miocardio es la pared muscular del corazón y la miocarditis una infección poco frecuente causada por virus, bacterias u hongos que originan la inflamación del órgano, entre otros aspectos. “Esta enfermedad también tiene un componente autoinmune y pensamos en desarrollar un modelo experimental sobre esta patología para determinar si estos compuestos eran igual de efectivos que en el modelo de esclerosis múltiple”, recuerda la investigadora. Tras realizar el estudio en cultivos celulares, el grupo científico comprobó que los ácidos triterpenos impiden la proliferación de fibroblastos activando procesos de muerte celular programada. Además, observaron que modulan procesos de diferenciación celular e inhiben la expresión de citoquinas inflamatorias. Según avanza la responsable del laboratorio del IBGM, aunque los estudios en animales siguen en desarrollo, “todos los indicativos señalan que estos compuestos bloquean la respuesta inflamatoria, son reguladores de la respuesta inmune y mejoran significativamente la evolución de la enfermedad, ya que los animales no desarrollan una patología tan agresiva”. Cuando concluya esta parte experimental, “que está prácticamente terminada”, los investigadores estudiarán a nivel celular y molecular el músculo cardiaco para comprobar si los compuestos terapéuticos protegen a estos tipos celulares de una situación agresiva, y para caracterizar si los triterpénicos actúan a nivel periférico sobre células del sistema inmune. “Si así es y simplemente regulan la respuesta inmune, las células cardiacas no se van a ver afectadas”. De esta forma, podrán diferenciar cuáles son las células que se dañan y las que se regulan. Finalmente, de la misma manera que en el estudio experimental sobre la esclerosis múltiple, el objetivo final es también llegar a realizar un ensayo clínico. Los investigadores del IBGM y del Icicor, que se están inmersos en la Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (Recava), han presentado una patente y se encuentran en proceso de publicación de los resultados obtenidos. “La colaboración con el Icicor es estrecha y un investigador que se formó en el grupo, Rubén Martín Montaña, ha conseguido un contrato Sara Borrell en el Instituto de manera que la interacción con ellos es sólida”, subraya. María Luisa Nieto destaca que el laboratorio busca en qué patologías pueden verse reflejadas la investigaciones básicas a nivel molecular y celular que llevan a cabo. “En el mundo real estos estudios tienen muchas aplicaciones, ya que existen múltiples patologías en las que están implicados los procesos inflamatorios”, añade. Por ello, desde que iniciaran esta línea de trabajo, se han ido aproximando a las patologías humanas en las que puede tener una aplicación más o menos efectiva. Una de las primeras patologías en las que el laboratorio trabajó fue la tumoral. Mediante estudios en cultivos celulares de líneas tumorales de mama y de astrocitomas (un tipo de tumor cerebral), entre otros, comprobaron el efecto protector de los triterpenos del aceite de oliva frente al crecimiento de dichas células. “Numerosos estudios describen propiedades antiinflamatorias y protectoras del ácido oleanólico, sobre todo desde el punto de vista cardiovascular. Son moléculas con un amplio rango de efectos. Nosotros trabajamos con la molécula que se extrae de plantas, con el compuesto natural, pero ya hay diversos estudios que están utilizando estos compuestos obtenidos de forma sintética en los que se han incluido derivados que pueden hacerlos, por ejemplo, más solubles o más activos”, recalca.