Investigadores del Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH) revelan cómo un proceso de edición genética determina la función y el destino de las neuronas en vertebrados
Un equipo de investigación del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, en colaboración con científicos de la Universidad de Columbia (EE.UU.), ha identificado un mecanismo genético clave que regula la identidad neuronal, es decir, el proceso por el cual las neuronas adquieren sus características y funciones específicas dentro del sistema nervioso.
El estudio, dirigido por el investigador Eduardo Leyva Díaz, ha demostrado que el gen ceh-44, homólogo del CUX1 en humanos y ratones, es capaz de generar dos versiones distintas de una misma proteína mediante un mecanismo de edición genética llamado splicing alternativo. Esta modificación molecular permite que el mismo gen codifique dos proteínas con funciones completamente diferentes: una actúa como factor de transcripción, regulando la expresión de genes neuronales, mientras que la otra se localiza en el aparato de Golgi, un orgánulo clave para la logística celular, aunque su función exacta sigue siendo un misterio.
Un mecanismo compartido con humanos y su impacto en el cerebro
Uno de los hallazgos más relevantes del estudio es que esta organización genética no es exclusiva del gusano C. elegans, modelo con el que se ha desarrollado la investigación, sino que también se conserva en vertebrados, incluidos ratones y humanos. Esto sugiere que este mecanismo podría jugar un papel crucial en el desarrollo y mantenimiento del cerebro en especies más complejas.
"La identidad de una neurona es lo que define su morfología y función durante toda su vida. Una vez que se forma en el desarrollo embrionario, nunca vuelve a dividirse. Esto significa que su actividad debe permanecer estable durante toda su existencia”, explica Leyva Díaz. Sin embargo, si este mecanismo falla, podrían generarse alteraciones que afecten a la función neuronal, lo que podría estar relacionado con trastornos neurológicos.
El ‘splicing’, un editor genético que da forma a las neuronas
El estudio también ha demostrado que el splicing alternativo, un proceso fundamental en la expresión genética, es el responsable de esta diferenciación. Esta técnica biológica actúa como un editor de vídeo molecular, eliminando fragmentos irrelevantes del ARN y ensamblando diferentes combinaciones para generar proteínas funcionales. Dependiendo de cómo se procesen estos fragmentos, una misma secuencia genética puede dar lugar a proteínas con estructuras y funciones distintas.
El equipo del IN identificó que la producción de la versión neuronal de CEH-44 está regulada por un factor de splicing conservado, denominado UNC-75 en C. elegans y CELF en vertebrados. Este factor se encarga de favorecer la producción de la isoforma neuronal y suprimir la versión alternativa no neuronal.
"Hemos podido demostrar que UNC-75/CELF es un regulador esencial de este proceso. Sin este mecanismo, las neuronas no producirían la proteína correcta, lo que afectaría su identidad y función”, destaca el investigador.
Un modelo experimental con aplicaciones futuras
Para desarrollar la investigación, los científicos utilizaron el modelo animal C. elegans, un pequeño gusano ampliamente estudiado en neurobiología por su sencillez genética y su rápido ciclo de vida. A pesar de su aparente simplicidad, este organismo posee un sistema nervioso completamente mapeado con 302 neuronas, lo que lo convierte en un modelo ideal para estudiar mecanismos conservados en la evolución.
Gracias a herramientas de edición genética como CRISPR-Cas9 y técnicas avanzadas de microscopía fluorescente, el equipo pudo visualizar en tiempo real cómo se activaba el mecanismo de splicing alternativo en organismos vivos.
La investigación contó con la colaboración del laboratorio de Oliver Hobert, experto en identidad neuronal, de la Universidad de Columbia (Nueva York, EE.UU.), lo que permitió reforzar el estudio con datos obtenidos en modelos animales de mayor complejidad.
Implicaciones en enfermedades neurodegenerativas
Este descubrimiento abre nuevas vías de investigación en la neurociencia del desarrollo y las patologías neurológicas. El siguiente objetivo del equipo es determinar si este mecanismo se mantiene en vertebrados y cómo puede influir en la formación de circuitos neuronales en el cerebro humano.
"Sabemos que el gen CUX1 en humanos es esencial para la formación de neuronas en la corteza cerebral y en el desarrollo del cuerpo calloso, pero aún no entendemos completamente cómo se regula su expresión”, explica Leyva Díaz.
Este avance podría ser clave para comprender enfermedades en las que se pierde la identidad neuronal, como el Alzhéimer, el párkinson o algunas patologías del neurodesarrollo.
Un trabajo con respaldo internacional
El estudio ha sido posible gracias a la financiación del Instituto Médico Howard Hughes (EE.UU.) y el programa GenT para la Contratación de Investigadores Doctores de Excelencia de la Generalitat Valenciana. Además, el equipo ha contado con el apoyo de la investigadora Guillermina López Bendito, del Instituto de Neurociencias, quien ha facilitado la infraestructura necesaria para el desarrollo del proyecto.
Con este descubrimiento, los investigadores han dado un paso fundamental en la comprensión de los mecanismos que regulan la identidad neuronal, un conocimiento que en el futuro podría ser clave para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas en enfermedades del sistema nervioso.
