Por Pere Estupinya. SINC.- Desde 2008, 326 pacientes han ingresado en el programa de Enfermedades No Diagnosticadas (UDP, por sus siglas en inglés) de los Institutos Nacionales de Salud norteamericanos, en Bethesda, Maryland. Todos estos pacientes habían sido analizados por varios médicos sin conseguir diagnóstico. El objetivo fundamental del UDP es avanzar en la comprensión de las patologías.

Los músculos de Christopher Winskill no responden. Puede rotar mínimamente un brazo, subir un hombro y comunicarse con su familia en Tacoma (Washington) mediante gestos, movimiento de ojos y sonidos. Mantiene intacta su capacidad intelectual y estudiando desde casa ha logrado graduarse en la High School. Pero Christopher ha pasado sus primeros 21 años de vida paralizado de cuello para abajo con necesidad de respiración artificial. Y lo peor de todo es que hasta hace poco sus padres no sabían exactamente por qué.

“Desde los primeros meses ya vimos que tenía problemas de movilidad. La situación fue empeorando hasta que perdió toda la fuerza muscular. Íbamos de médico en médico, pero nadie supo darnos un diagnóstico”, explica por teléfono a SINC el padre de Christopher; John Winskill.

Christopher es uno de los 326 pacientes que en los últimos 32 meses han sido aceptados en el Programa de Enfermedades No Diagnosticadas de los Institutos Nacionales de las Salud de EE UU (NIH); un programa piloto del Departamento de Enfermedades Raras del Centro Clínico del Campus central del NIH en Bethesda, Maryland, que desde 2008 acoge pacientes que han sido analizados por varios médicos sin conseguir diagnóstico, y que pueden ser interesantes para la investigación en biomedicina.

Tyler Pierson, del Instituto Nacional de Desórdenes Neurológicos, es el neurogenetista que llevó el caso de Christopher. Explica a SINC: “Era un caso muy interesante porque parecía una atrofia muscular espinal, pero sus sintomatología era diferente y las pruebas genéticas indicaban que los genes SMN asociados a esta patología estaban intactos”.

Tras varios meses de pruebas y análisis genéticos por un equipo pluridisciplinar de investigadores, Christopher fue diagnosticado con un tipo muy extraño de atrofia muscular llamado SMARD1. “Barajamos diferentes opciones hasta que localizamos la doble mutación en el gen IGHMBP2, causante en primera instancia de la muerte de los nervios de Christopher. También comprobamos que tanto su padre como su madre tenían una copia mutada de ese gen”, explica el doctor Pierson.

Los nervios motores que conectan músculos con la espina dorsal de Christopher murieron. A consecuencia de ello los músculos se atrofiaron y ahora ya no hay solución para su enfermedad. En este caso, conocer el diagnóstico no implicará cambiar de tratamiento, pero “de alguna manera sí nos da cierto alivio”, reconoce John Winskill, “porque como padre siempre tienes la duda de si estás haciendo todo lo posible, o incluso si estás haciendo algo mal. La incertidumbre era una tortura”. 

Casi 3.000 solicitudes recibidas

El éxito agridulce del caso de Christopher no es lo más habitual en el Programa de Enfermedades No Diagnosticadas (UDP, por sus siglas en inglés). Como explica el artículo científico que el programa acaba de publicar como evaluación de sus dos primeros años de existencia, de las 2.990 solicitudes recibidas por el UDP, murieron 23 pacientes. Entre los 326 individuos aceptados solo se han diagnosticado 37 casos. “Nos llaman los doctores House, y creo que es una buena analogía para explicar lo que hacemos, pero lo más complicado de explicar es que en la mayoría de ocasiones no tenemos éxito”, reconoce Tyler Pierson.

Los investigadores del UDP han analizado pacientes que no podían hablar ni mantener el equilibrio por una inexplicada atrofia del cerebelo, personas con una exagerada desinhibición causada la misteriosa ausencia de cuerpo calloso conectando ambos hemisferios del cerebro, una mujer a la que sin explicación aparente le salían dolorosas espículas de queratina por los folículos de su piel, alguien cuyo organismo producía piedras de fosfato cálcico, un paciente con enigmáticos picores asociados al consumo de ciertos alimentos, una niña de cinco años con pancreatitis y una extraña acumulación de cobre en su hígado, otra de cuatro años cuyos dientes no tenían raíces, sus dedos no poseían glándulas sudoríferas, partes de su piel estaban hiperpigmentadas, algunos huesos hiperdesarrollados, y el dimorfismo de su cráneo llegaba a pinzarle el nervio óptico.

Uno de los casos más significativos del UDP es el de Sally Massaguee, una mujer cuyo cuerpo empezó poco a poco a acumular músculo y ponerse fibroso sin hacer ejercicio alguno. Los médicos al principio bromeaban diciendo que ya les gustaría tener ellos este problema, pero al final se convirtió en un verdadero suplicio de dolor.

Nadie era capaz de entender qué le ocurría a Sally. Le hicieron resonancias del cerebro y descubrieron que incluso los músculos que cubrían los huesos eran 3 veces mayores de lo normal. Entonces empezaron a preocuparse seriamente y la enviaron al programa UDP. Allí le diagnosticaron un tipo extrañísimo de amiloidosis que resultó curable con una quimioterapia y un transplante de células madre sanguíneas. Hoy Sally está recuperada.

El éxito científico más notable del programa fue describir una enfermedad totalmente nueva para la ciencia, que antes no estaba en ningún libro de medicina: una calcificación arterial extrema que sufrían cinco miembros de una misma familia de Ohio y que les causaba ensanchamiento de venas y grave disminución del riego sanguíneo en los miembros inferiores. El equipo pluridisciplinar del NIH logró identificar como causa la mutación en un gen que causaba deficiencia en la enzima CD73.

El caso de Summer Stiers

Dentro de los fracasos, quizás el más notorio fue el de la joven Summer Stiers, quien en febrero del 2009 protagonizó un extenso artículo en el suplemento dominical del New York Times explicando que fue una niña normal hasta que a los 14 años perdió la visión de un ojo sin motivo aparente. Tres años después empezó a sufrir ataques epilépticos esporádicos y su salud empezó a deteriorarse: sangraba por los intestinos, tuvo atrofia muscular, sufrió una especie de osteoporosis que con menos de 30 años le obligaba a caminar con bastón, y sus riñones enfermaron hasta necesitar diálisis de manera regular.

Summer acumulaba un montón de enfermedades como lupus, colitis ulcerosa y Chron, y falleció a los 32 años sin que los médicos del NIH pudieran comprender el origen de estas patologías. Donó su cuerpo a la ciencia y sus células y órganos continúan siendo investigados para quizás encontrar una respuesta que pueda ayudar a futuros pacientes.

El objetivo fundamental del UDP es avanzar en la comprensión de las patologías. Y para ello la genética es fundamental. Pierson explica que “el programa nació en el momento adecuado, cuando gracias a la secuencia completa del genoma humano pudimos hacer secuencias enteras de genomas, comparar, identificar diferencias, y analizar si tienen alguna implicación con la enfermedad. Esto antes era impensable”.

De esta manera, el 13 de octubre de 2011 el equipo de Pierson publicó el caso de dos hermanos de origen colombiano que con un año y medio de diferencia empezaron a tener dificultades para caminar, hablar y mantener el equilibrio. Con técnicas de secuenciación genómica se ha conseguido caracterizar su enfermedad. Para uno de ellos, fallecido hace unos meses, ya es demasiado tarde.

“Es muy duro trabajar en esto”, explica Pierson. “Por una parte, científicamente son los retos más excitantes que puedes encontrar en tu profesión, pero por otra, estar en contacto directo con el sufrimiento de las familias y tener que rechazar casos porque no resultan de interés científico es muy doloroso”.

Aproximadamente el 40% de los pacientes son niños. “Yo creo que el caso de Christopher es inspirador porque servirá para entender mejor su enfermedad, y aunque quizás a él no le ayude de manera directa, sin duda lo hará a muchos niños en el futuro", explica satisfecho John, su padre.

NOTA: Christopher Winskill, en la cama del hospital. Imagen: SINC