El alcohol es la sustancia psicoactiva más consumida en España, según la encuesta sobre alcohol y drogas en España (EDADES 2019) realizada entre los 15 y 64 años. Afecta el funcionamiento del sistema nervioso y provoca cambios en el estado de ánimo, la percepción, los pensamientos, los sentimientos o el comportamiento. Sin embargo, la percepción de riesgo por quienes lo consumen, en especial entre los jóvenes, es baja pese a las más de 200 enfermedades asociadas a su ingesta, que causa cada año unos tres millones de muertes en el mundo.

Los efectos perjudiciales del alcohol en el cerebro son ampliamente conocidos, pero los cambios estructurales observados son muy heterogéneos. Además, faltan marcadores de diagnóstico para caracterizar el daño cerebral inducido por el alcohol, especialmente en los inicios de la abstinencia, un periodo crítico por la alta tasa de recaída que presenta.

Sin embargo, en 2019 un trabajo conjunto del Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH), en Alicante, y del Instituto Central de Salud Mental de la Universidad de Heidelberg, en Alemania, marcó un hito en este campo al detectar, mediante una resonancia magnética, que los daños que produce el alcohol en el cerebro no se detienen al dejar de beber, como hasta entonces se pensaba. Por el contrario siguen progresando al menos durante las seis primeras semanas de abstinencia de alcohol. Un efecto retardado que hasta entonces ni se había imaginado.

“Antes de nuestra investigación nadie podía creer que durante la abstinencia del alcohol el daño en el cerebro progresara. Aunque la toxicidad directa del alcohol cesa al dejar de beber, vimos que los cambios en el cerebro provocados por el alcohol siguen progresando”, explica el investigador del CSIC Santiago Canals, responsable del grupo de Plasticidad de las Redes Neuronales del Instituto de Neurociencias, que lideró la investigación. 

La investigación, que se publicó en la revista JAMA Psychiatry, mostró que a las seis semanas de haber abandonado el consumo de alcohol aún seguían produciéndose cambios en la sustancia blanca del cerebro en una muestra de 91 pacientes voluntarios, con una edad media de 46 años hospitalizados en Alemania para su tratamiento de rehabilitación a causa de un trastorno por consumo de alcohol. Para comparar las resonancias magnéticas cerebrales de estos pacientes se utilizó un grupo control sin problemas de bebida, compuesto por 36 varones con una edad media de 41 años. 

“Un aspecto importante del trabajo es que este grupo de pacientes participaba en un programa de desintoxicación, y se les controlaba el consumo de sustancias adictivas, lo que garantizaba la ausencia de consumo de alcohol. Por tanto, se puede hacer un seguimiento fiel de la fase de abstinencia, un periodo crítico, porque las recaídas llevan a cronificar el consumo de alcohol”, indica Canals. Más recientemente, este equipo de investigadores han podido reproducir estos resultados en una cohorte independiente de pacientes, lo que valida los resultados obtenidos en 2019.

"Aunque la toxicidad directa del alcohol cesa al dejar de beber, vimos que los cambios en el cerebro provocados por el alcohol siguen progresando" Santiago Canals (IN)

Otra característica diferencial de este estudio es que se llevó a cabo paralelamente en un modelo con ratas Marchigian Sardinian con preferencia por el alcohol. Por un lado esto permite asignar al consumo de alcohol un papel causal en el deterioro de la sustancia blanca, frente a estudios sólo con pacientes, que suelen ser confusos debido a las comorbilidades asociadas a la enfermedad, como el consumo de otras sustancias y la propia medicación de los pacientes, que dificultan el establecimiento de relaciones causa-efecto, detalla la investigadora del CSIC en el Instituto de Neurociencias Silvia De Santis, primera firmante del artículo.

Por otro lado, los estudios con modelos animales permiten monitorizar la transición desde un estado normal, saludable, a la dependencia de alcohol en el cerebro, “un proceso que no es posible ver en humanos, porque en los estudios participan voluntarios sanos y personas que ya tienen un trastorno por abuso de alcohol”, explica De Santis. En este caso, añade, “los mismos patrones de alteraciones observadas en humanos pudimos reproducirlos en ratas a través de la sola ingesta de alcohol, lo cual soporta el papel causal del alcohol en las alteraciones observadas”.

La hipótesis que barajaban los investigadores era que la progresión de los daños se mantiene porque se pone en marcha un proceso inflamatorio en el cerebro que avanza incluso en ausencia de alcohol. “Creemos que esto está relacionado también con la facilidad de recaída que se produce después de dejar de beber, durante el periodo crítico de la abstinencia”, avanzaba Canals.

El sistema inmune puede favorecer la recaída

Esa suposición de partida se demostró que era correcta. En junio de 2020, otra investigación del grupo de Canals, esta vez publicada en Science Advances, sorprendió de nuevo a la comunidad científica: el alcohol aumenta su capacidad adictiva cambiando la geometría del cerebro, concretamente de la materia gris. El nuevo trabajo, proponía un mecanismo de adicción al alcohol totalmente nuevo y desconocido hasta entonces.

El técnico Luis Tuset y el investigador Santiago Canals, en el Instituto de Neurociencias./IN

La sustancia gris está formada por los cuerpos de las neuronas y conforma la corteza cerebral, el cerebelo y la médula espinal. La materia gris está involucrada en el control muscular y la percepción sensorial, como la vista y el oído, la memoria, las emociones, el habla, la toma de decisiones y el autocontrol, funciones que se ven alteradas por la ingesta del alcohol. 

Las responsables del cambio de geometría de la sustancia gris son las células del sistema inmune que residen en el cerebro, denominadas microglía, como demostró el segundo trabajo de los grupos de Canals y Santis. El alcohol, como cualquier otra sustancia dañina, provoca la activación defensiva de la microglía que conduce a un cambio de sus características bioquímicas y también de su forma. Este cambio de forma remodela el espacio extracelular y habilita rutas de difusión de sustancias que en ausencia de alcohol estarían limitadas.

El espacio extracelular está formado por los huecos y canales que dejan libres los cuerpos celulares y sus densas ramificaciones citoplasmáticas, como las dendritas y los axones de las neuronas y otras células gliales, y está ocupado por líquido y proteínas. En el líquido extracelular circulan sustancias fundamentales para muchos procesos fisiológicos, como los neurotransmisores. 

“Lo que nosotros vimos en este trabajo fue que la reactivación de la microglía eliminaba barreras para la difusión en el espacio extracelular, o lo que es lo mismo, habilitaba rutas que en ausencia de alcohol estaban bloqueadas. Y propusimos, apoyados en los resultados de un modelo matemático que simula la difusión en el cerebro alcohólico, que este cambio facilita la difusión de neurotransmisores como la dopamina, implicada en la motivación y las adicciones, lo que aumenta el poder adictivo del alcohol”. 

Este estudio traslacional de nuevo se llevó a cabo en ratas y humanos y estuvo coordinado, como el anterior, por los doctores Santiago Canals, del Instituto de Neurociencias, y Wolfgang Sommer, del Instituto Central de Salud Mental de la Universidad de Heidelberg (Alemania).

“El siguiente paso en nuestra investigación será averiguar si este efecto es producido directamente por la acción del alcohol sobre la microglía, o lo hace de forma indirecta, a través de intermediarios, como el hígado o la microbiota intestinal”, concluye el doctor Canals.

Pilar Quijada Garaballu