Por Laura Chaparro /SINC.-Tras curarse de la COVID-19, hay pacientes que vuelven a dar positivo en la prueba PCR. Algunos investigadores apuntan a que el virus podría haber perdido su capacidad de infección y que la prueba detecte solo restos de su material genético, pero otros se inclinan más por falsos negativos previos o una baja presencia de anticuerpos. FOTO: Es técnicamente posible que una PCR dé positiva por la presencia de virus muerto. / Adobe Stock

Todo lo que rodea a este coronavirus sucede en un terreno de arenas movedizas, donde escasean las certezas a las que agarrarse. Eso mismo ocurre con los pacientes que, tras enfermar de COVID-19, ven esperanzados cómo el test PCR que mide la presencia del virus da negativo. Sin embargo, al cabo de un tiempo, esa misma prueba vuelve a ser positiva, lo que significaría que, o bien el virus ha vuelto, o bien nunca se llegó a ir.

Hay investigadores que plantean una tercera hipótesis: aunque la PCR dé positiva, el coronavirus SARS-CoV-2 puede haber perdido su capacidad infectiva y lo que revela la prueba es su mera presencia, pero no tendría capacidad de transmitirse a otras personas.

Es lo que mantiene un equipo de médicos de Corea del Sur que, a finales de abril anunció en una rueda de prensa que los 260 casos de pacientes que habían vuelto a dar positivo podrían explicarse porque las pruebas detectan material genético (ARN) del virus “muerto”.

Aunque la PCR de un paciente curado vuelva a dar positiva, el SARS-CoV-2 puede haber perdido su capacidad infectiva, según médicos coreanos; sin embargo, su hipótesis no está demostrada

Oh Myoung-don lidera el comité clínico central para el control de enfermedades emergentes de ese país y fue uno de los expertos que participó en el anuncio. El investigador explica a SINC por qué, según ellos, podría ocurrir algo así.

“La PCR está diseñada para detectar una parte específica del material genético del virus, por lo tanto, aunque sea positiva, no indica si la parte del material genético proviene del virus ‘vivo’ o muerto’ –matiza–. La prueba puede detectar un segmento genético de la bacteria de la tuberculosis de una momia egipcia, es decir, ¡el material genético aún permanece allí mil años después de la muerte de la bacteria!”

Este profesor de la facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl mantiene que, por el momento, no tiene constancia de ningún estudio que demuestre con claridad que haya restos de virus ‘vivo’ aislado en una PCR positiva de un paciente que previamente se hubiera curado.

La hipótesis del falso positivo

Unas semanas después de esta rueda de prensa, los Centros de Control y Prevención de Enfermedades de Corea del Sur (KCDC por sus siglas en inglés) publicaron un informe tras analizar 285 casos de un total de 473 que habían vuelto a dar positivo en el test.

El seguimiento de los contactos de estos 285 casos (un total de 790 personas) reveló que la mayoría no se había contagiado por la interacción con los pacientes durante este nuevo período de infección. No obstante, el informe apunta a tres nuevas infecciones en estos contactos, algo que las autoridades sanitarias achacan a posibles relaciones con un grupo religioso o con otros casos contagiados de sus familias.

Algunos posibles pacientes reinfectados a los que se refiere el informe de los KCDC sí contagiaron a sus contactos –hubo tres nuevos casos–, lo que podría sugerir la presencia de virus infectivo

Para comprobar si el virus conservaba su capacidad infectiva, los científicos realizaron cultivos celulares de muestras respiratorias con coronavirus de personas que habían vuelto a dar positivo en la PCR. Estos cultivos tuvieron un resultado negativo, lo que significaría que el virus habría perdido su facultad de infección.

Los científicos consultados por SINC se muestran cautos ante estos resultados y conclusiones. Sonia Zúñiga, viróloga experta en coronavirus del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, mantiene que es pronto para saber si esta hipótesis es sólida.

“Creo que actualmente no hay datos suficientes para saber si eran falsos positivos, bien la primera vez o bien las veces siguientes, o si en realidad el virus permaneció en algún otro órgano del cuerpo y posteriormente reemergió”, apunta a SINC. Además, la viróloga subraya que algunos posibles pacientes reinfectados a los que se refiere el informe de los KCDC sí contagiaron a sus contactos –hubo tres nuevos casos–, lo que podría sugerir la presencia de virus infectivo.

Por su parte, Kika Colom, profesora de Microbiología en la Universidad Miguel Hernández y miembro de la Sociedad Española de Microbiología, coincide en que no hay una única respuesta, puesto que la situación puede explicarse de varias formas y, a día de hoy, ninguna está confirmada ni descartada.

Los falsos negativos

Al tratarse de un virus y una enfermedad que hace solo unos meses no existían, los estudios científicos sobre esta cuestión no son abundantes. En una carta al editor de la revista Journal of Medical Virology –revisada por otros científicos antes de ser publicada– Philippe Gautret y el resto de autores describen casos de PCR positivas en pacientes dados de alta después de dos test negativos consecutivos.

Los científicos plantean como explicaciones más plausibles que se trate de falsos negativos, reactivación del virus o una reinfección. Gautret, que es investigador en VITROME (Vectores, Infecciones Tropicales y Mediterráneas en francés), explica a SINC que un falso negativo de una PCR se puede demostrar analizando muestras tomadas de diferentes zonas del organismo.

Si se obtiene un resultado negativo de un paciente con sospecha de COVID-19 y solo se recogieron muestras del tracto respiratorio superior, deben tomarse muestras adicionales de las vías inferiores: tráquea, pulmón o bronquio

Por ejemplo, si la habitual muestra nasofaríngea (cuando se introduce un bastoncillo hasta el fondo de la cavidad nasal) da negativa, se puede analizar líquido del lavado broncoalveolar –un procedimiento con el que se analizan muestras pulmonares–. Si da positivo, estaremos ante un falso negativo.

De hecho, una investigación publicada por científicos de China en la revista JAMA el 11 de marzo mostró cómo las tasas de PCR positiva variaron según el tipo de muestra analizada. En 205 pacientes hospitalizados con COVID-19, los médicos tomaron hisopos faríngeos hasta tres días después de su ingreso. Además, en el transcurso de la enfermedad, recogieron flemas, sangre, orina, heces, hisopos nasales, cepillado bronquial o líquido de lavado broncoalveolar.

Del total de las 1.070 muestras analizadas con RT-PCR –un tipo de PCR–, las que obtuvieron tasas de resultados positivos más altas fueron el líquido del lavado broncoalveolar (un 93 %), flemas (72 %), hisopos nasales (63 %), cepillado bronquial (46 %), hisopos faríngeos (32 %), heces (29 %), sangre (1 %) y orina (0 %).

En vista de estos resultados, los autores plantean que hacer test de muestras tomadas de varias zonas podría mejorar la sensibilidad y reducir los falsos negativos. La propia Organización Mundial de la Salud recomienda que, si se obtiene un resultado negativo de un paciente con un alto índice de sospecha de COVID-19 y solo se recogieron muestras del tracto respiratorio superior (nariz, cavidad nasal, boca, faringe o laringe), deben tomarse muestras adicionales, de las vías respiratorias inferiores si es posible (tráquea, pulmón o bronquio).

Baja presencia de anticuerpos

“El sistema inmunitario de las personas infectadas es el responsable de prevenir la progresión a una enfermedad grave o la reinfección por el mismo patógeno”, indica a SINC María Montoya, investigadora del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) y miembro de la junta directa de la Sociedad Española de Inmunología.

Otra posibilidad que barajan los investigadores para los nuevos positivos es que la inmunidad generada por el paciente no haya sido suficiente para hacer frente a un nuevo contagio

Otra posibilidad que barajan los investigadores para los nuevos positivos es que la inmunidad generada por el paciente no haya sido suficiente para hacer frente a un nuevo contagio. “Podría ser que la inmunidad específica que había desarrollado hacia el virus fuera muy escasa o de cortísima duración y, por tanto, la persona vuelve a ser susceptible de padecer una nueva infección y se puede haber vuelto a infectar”, comenta a SINC Dolo Vidal, microbióloga de la Universidad de Castilla-La Mancha.

De hecho, dar positivo en un test de anticuerpos podría no garantizar protección contra el coronavirus. El primer estudio al respecto realizado en España apunta que un 44 % de las personas que han sufrido la infección de manera leve o asintomática tienen un nivel de anticuerpos muy bajo y con poca capacidad neutralizante. Por ello, los autores recomiendan mantener las medidas de precaución para evitar nuevas exposiciones.

¿Durante cuánto tiempo estaremos protegidos si hemos pasado la COVID-19? Es la pregunta del millón y, hoy por hoy, sigue sin respuesta. “Todavía no sabemos qué tipo de inmunidad se requiere para estar protegido frente a la infección de SARS-CoV-2 ni su duración”, recalca Montoya.

¿Durante cuánto tiempo estaremos protegidos si hemos pasado la COVID-19? Es la pregunta del millón y, hoy por hoy, sigue sin respuesta

También podría ocurrir que el organismo haya sido capaz de eliminar al virus en algunos puntos pero siga presente en otras zonas. Según la inmunóloga, en esos casos –que suelen producirse en las fases más avanzadas de la enfermedad, cuando el virus se replica en áreas como los pulmones– la detección de ARN viral en una muestra de la faringe puede no corresponderse con lo que está ocurriendo realmente en otros órganos del paciente.

Restos de virus ‘muertos’

En cuanto a la posibilidad barajada por los científicos coreanos de que la PCR diera positiva por la presencia de material genético de virus “muerto”, es decir, sin capacidad infectiva, los expertos confirman que técnicamente es posible.

“La técnica RT-qPCR –un tipo de PCR– es tan sensible que es capaz de detectar incluso fragmentos de genomas virales residuales que no necesariamente sean viables”, asegura a SINC Santiago Elena, virólogo en el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio) del CSIC-UV.

Según el científico, una vez que el virus está “muerto”, con el genoma incompleto, completamente troceado o la cápside desestructurada, sus fragmentos podrían persistir un tiempo e ir desapareciendo poco a poco.

“De hecho, una persona curada, cuyo sistema inmunitario haya controlado ya la infección y el virus no tenga posibilidad de reproducirse, puede seguir eliminando restos de virus inactivados o residuales, probablemente sin riesgo de contagio, pero detectables por PCR”, señala a SINC Víctor Jiménez Cid, catedrático de Microbiología de la Universidad Complutense de Madrid.

Es técnicamente posible que una PCR dé positiva por la presencia de virus muerto. Para asegurarse habría que hacer un cultivo, que no se puede realizar de forma masiva; se necesita un laboratorio de alto nivel de bioseguridad

Para asegurarse de que el coronavirus ha perdido su capacidad infectiva se puede realizar un cultivo en laboratorio con una muestra del paciente, como el que realizaron los científicos coreanos. Así se comprueba si el virus es capaz de infectar a las células y replicarse.

“En el caso de un virus emergente, sin vacuna ni tratamiento y potencialmente letal, el cultivo debería realizarse al menos en un nivel de seguridad BSL-3, que no está al alcance de la mayoría de los servicios de microbiología clínica de los hospitales, sino en grandes centros de investigación o instalaciones especiales”, alega a SINC Magdalena Martínez Cañamero, microbióloga de la Universidad de Jaén.

Los expertos descartan que este tipo de cultivos puedan realizarse de forma masiva, por lo que apuestan por comprobar antes los demás supuestos: repetir la prueba, verificar que se ha realizado correctamente, tomar muestras de diferentes partes del organismo, medir el nivel de anticuerpos generados y aislar al paciente como medida de precaución, haciendo un seguimiento riguroso de sus contactos.

Ante la falta de estudios concluyentes en este campo, los científicos piden más investigación. Hasta entonces, seguirán cercando al virus en un terreno de arenas movedizas.

¿Cuándo hablamos de reinfección?

Los microbiólogos recalcan que es importante saber en qué casos estamos ante una reinfección propiamente dicha. Según Dolo Vidal, una reinfección debe cumplir estas premisas: que antes haya habido una infección demostrada (por test de anticuerpos o por PCR) y que ahora exista de nuevo un cuadro clínico compatible con los síntomas de la infección, con detección del mismo virus a través de una segunda PCR.

Por tanto, si una persona sufre solamente una recaída en los síntomas después de un periodo de aparente curación, no se trataría de una reinfección sino de una reincidencia de la misma infección primaria, como recuerda Kika Colom.

“Hay personas que mantienen carga viral durante periodos de tiempo más largos. El virus no termina de marcharse y puede haber recrudecimiento de síntomas que parecen una nueva infección”, describe Colom.